Con la ayuda económica de su profesor de música pudo estudiar en la escuela de música "Julliard" de Nueva York, y de allí su familia se trasladó a Filadelfia, donde intentó conseguir una beca para el Instituto Curtis, pero fue rechazada por el color de su piel. A pesar de que tenía una formación pianística clásica, para mantener a su familia tuvo que empezar a trabajar en 1954 en un club de Atlantic City como cantante. Fue entonces cuando cambió su nombre por el de Nina, tomado del castellano para definirse como "la pequeña" y Simone, de la actriz francesa Simone Signoret de quien era admiradora.
En 1959 grabó sus primeros discos para el sello Bethlehem. En ellos dio muestras notables de su talento como pianista, cantante, adaptadora y compositora. Algunas canciones se convirtieron en clásicos de su repertorio. La canción I Love You Porgy, de la ópera Porgy and Bess, de Ira y George Gershwin, le convirtió de golpe en una estrella, vendiendo un millón de copias. Desde estos primeros registros, su repertorio se llenó de jazz, gospel, blues, soul, música clásica y canciones populares de origen diverso, recorriendo una gama muy amplia en su repertorio en una amalgama totalmente personal, cálida y de enorme expresividad. Su forma de tocar el piano es decisiva en muchas de sus interpretaciones, pero especialmente en la conocida My Baby Just Cares For Me.
La influencia de Duke Ellington es patente en toda la obra de Nina, pero muy especialmente en este tipo de composiciones rebosantes de improvisación y de cercanía espiritual. Nina logra la complicidad del oyente con un empleo intencional de los silencios y minimizando el acompañamiento. Su voz a veces sólo susurra, pero luego grita o gime, transmitiendo todas las sensaciones que el alma humana es capaz de experimentar. Militante del movimiento de Panteras Negras, otro impresionante tema suyo, Young, gifted and black (Joven, dotado y negro), inspirada por Lorena Hansberry, se convirtió en el himno afroamericano. Fue también una estrecha colaboradora de James Baldwin, Sammy Davis Jr. y Harry Belafonte.
Harta del racismo y del estercolero del mundillo musical americano, Nina renunció su país en 1969, tras el asesinato de Martín Luther King. En 1974 se fue a Barbados y durante los años siguientes vivió en Liberia, Suiza, París, Holanda y finalmente en el sur de Francia, en donde residía hasta el día de su muerte ocurrida el 21 de abril de 2003.
En 1978 fue detenida a causa de su boicot al pago de impuestos para financiar la guerra de Vietnam. En 1984, la canción de su primer disco, "My Baby Just Cares For Me", se convirtió en un éxito enorme al aparecer en el anuncio televisivo de un perfume de Chanel. La canción había sido escrita para la película musical "Whoopee" en 1930, una obra de Thornton Freeland y Eddie Cantor que fue cantada y bailada por Ethel Shutta. Luego, en los años 50 la canción estuvo en el repertorio de Frank Sinatra. Nina la grabó en su primer álbum, publicado en 1959.
